Bylina: Ašvaganda (Withania somnifera BIO)
Ašvaganda je rostlina, která se po staletí používá v tradiční indické medicíně. V lidové medicíně našla afrodiziakální, antivirové, baktericidní, antioxidační, stimulující a protizánětlivé využití. Podává se při sexuálních poruchách, frigiditě či neplodnosti. Bylina napomáhá lépe překonat stresové vypětí, působí proti úzkosti, depresím a celkovému vyčerpání. Dokáže působit jako mírný stimulant při únavě. Její užívání má zřejmě pozitivní vliv na funkci mozku, a následné uchování informací. Obsahové látky podporuje funkci imunitního systému. Tato rešerše má za cíl předložit aktuální důkazy o toxicitě a účincích Ašvagandy se zaměřením na použití pro psi a kočky.
Účinky
V Ašvagandě bylo identifikována celá řada fytochemických sloučenin. Izolovány byly withaferin A, withanolid A, viskosalakton B, 27-deoxywithaferin A, pubesenolid, jaborosalakton D, sanolidy, aminokyseliny, fenolické sloučeniny, tokoferoly, alkaloidy, skvalen a spousta dalších, které jsou pravděpodobně zodpovědné za terapeutické účinky byliny. Withanolidy jsou kupříkladu sloučeniny, které jsou charakteristické pro celý rod Withania. Dominantní withanolidy mají protinádorové, protizánětlivé a imunosupresivní vlastnosti, jsou to silné antioxidanty, a podílejí se na neuroprotektivních vlastnostech rostlinného extraktu (Furmanowa et al, 2001).
Použití Ašvagandy bylo testováno na velkém počtu preklinických studií a farmakologických výzkumů, jejichž výčet zde budeme postupně prezentovat.
Protirakovinná aktivita
Vodné extrakty z kořenů Withania somnifera (0,05–0,4 mg/ml) modulují životaschopnost mononukleárních buněk a leukemických THP-1 buněk, zvyšují vychytávání oxidantů a aktivity kaspáz a současně snižují hladiny tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), interleukinu (IL)-10 a glutathionu (GSH). Withanolid D snižuje antiapoptotické geny (TERT, Bcl-2) v modelu myší leukemie (Naidoo et al, 2018).
Proteinová frakce izolovaná z Withania somnifera podpořila mitochondriemi zprostředkovanou apoptózu u trojitě negativních buněk rakoviny prsu (MDA-MB-231) při dávce IC50 92 µg/ml pomocí nadměrné produkce ROS, dysregulace Bax/Bcl- 2 exprese a současném narušení mitochondriálního membránového potenciálu. Byla také popsána aktivace kaspázy 3 spolu se zastavením buněčného cyklu G2/M (Dar et al, 2019).
Přímá citace abstraktu (Dar et al, 2019):
„Withania somnifera exhibits different pharmacological activities which mainly stem from its broad range of bioactive molecules. Majority of these bioactive molecules, fall into the groupings of alkaloids, steroidal lactones, phenolic compounds and glycoproteins. In this study, we evaluated a novel protein fraction, named here as WSPF, isolated from Withania somnifera roots for its cytotoxic properties against various human cancer cell lines. WSPF exhibited apoptotic activity for each cancer cell line tested, demonstrating significant activity against MDA-MB-231 human breast cancer cells with an IC50 value of 92 μg/mL. WSPF induced mitochondrial-mediated apoptosis of MDA-MB-231 cells via extensive reactive oxygen species generation, dysregulation of Bax/Bcl-2, loss of mitochondrial membrane potential and caspase-3 activation. Additionally, we observed G2/M-phase cell cycle arrest, cleavage of nuclear lamin A/C proteins, and nuclear morphological changes. The present results highlight the anti-cancer properties of WSPF, indicating that the proteins in this fraction can be potential therapeutic agents for triple negative breast cancer treatment.“
Withania somnifera změnil signální dráhu zahrnující proapoptotické a nádory podporující proteiny, které potlačily růst nádoru. Vykázala tak in vitro i in vivo inhibici proteinů zapojených do řízené smrti buněk u gliomu (Kataria et al, 2016). Metanolový extrakt podpořil útlum proliferativních, metastatických a angiogenních signálů zprostředkovaných expresí IL-8 a COX-2 a zastavení buněčného cyklu v G2/M fáze v buňkách karcinomu prostaty s dávkou IC50 10 µg/ml (Balakrishnan et al, 2017).
Protizánětlivá aktivita
Withania somnifera přináší pozoruhodné protizánětlivé účinky v různých modelech. Bylo prokázáno, že gelová aplikace extraktů (500 µg/ml a 1000 mg/kg tělesné hmotnosti) vykázala mukoprotektivní a protizánětlivé účinky snížením infiltrace neutrofilů, nekrózy a edému u zánětu střeva (Pawar et al, 2011).
Antioxidační vlastnosti (vychytávání NO, H2O2, inhibice peroxidace lipidů) jsou srovnatelné s kyselinou askorbovou a kurkuminem. Perorální podávání extraktu v dávce 500 a 1000 mg/kg tělesné hmotnosti je účinné proti symptomům připomínající systémový lupus erythematodes (nefritida, proteinurie, tvorba autoprotilátek), snížení prozánětlivých cytokinů (IL-6), tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-α, reaktivních forem kyslíku (ROS) a NO na myších modelech (Minhas et al, 2012).
Withaferin-A ochránil integritu vaskulární bariéry u myší (Lee et al, 2012). Withaferin-A 2 µM in vitro zabránil aktivaci a fosforylaci prozánětlivých kináz, což dále blokovalo translokaci NFκB, vazbu NFκB s DNA a transkripci v buňkách myšího fibrosarkomu (Kaileh et al, 2007). V buněčných modelech cystické fibrózy snížil aferin-A 3 µM/ml in vitro k inhibici IL-8 a NFκB (Maitra et al, 2009). Extrakt Ašvagandy (500 mg/kg/den) spolu s extraktem z Ricinus communis prokázaly snížení zánětu u methotrexátem indukované artritidy u potkanů (Hussain et al, 2021).
Imunomodulační aktivita
Extrakty Ašvagandy u myší způsobily potlačení cyklofosfamidem indukované potenciace hypersenzitivní reakce opožděného typu (Agarwal et al, 1999). Byla pozorována aktivita proti myelosupresi a imunosupresi vyvolané cyklofosfamidem s významným zvýšením počtu krevních destiček, bílých krvinek a hemolytických protilátkových odpovědí (Kumar et al, 2014). 20 mg/dávka/zvíře methanolového extraktu zvýšilo počet bílých krvinek, titr cirkulujících protilátek a buňky tvořící protilátky a fagocytózu makrofágů (Davis et al, 2000).
Přímá citace abstraktu (Davis et al, 2000):
„Withania somnifera (Ashwagandha), also known as Indian Ginseng, is a well-known Indian medicinal plant due to its antioxidative, antistress, antigenotoxic, and immunomodulatory properties. The present study was designed to assess and establish the cytoprotective potential of Ashwagandha leaf aqueous extract against lead induced toxicity. Pretreatment of C6 cells with 0.1% Ashwagandha extract showed cytoprotection against 25 μM to 400 μM concentration of lead nitrate. Further pretreatment with Ashwagandha extract to lead nitrate exposed cells (200 μM) resulted in normalization of glial fibrillary acidic protein (GFAP) expression as well as heat shock protein (HSP70), mortalin, and neural cell adhesion molecule (NCAM) expression. Further, the cytoprotective efficacy of Ashwagandha extract was studied in vivo. Administration of Ashwagandha extract provided significant protection to lead induced altered antioxidant defense that may significantly compromise normal cellular function. Ashwagandha also provided a significant protection to lipid peroxidation (LPx) levels, catalase, and superoxide dismutase (SOD) but not reduced glutathione (GSH) contents in brain tissue as well as peripheral organs, liver and kidney, suggesting its ability to act as a free radical scavenger protecting cells against toxic insult. These results, thus, suggest that Ashwagandha water extract may have the potential therapeutic implication against lead poisoning.“
Kardioprotektivní účinky
Withania somnifera má v kombinaci kardioprotektivní a kardiotropní vlastnosti na zvířecích modelech v dávkách 30, 60 a 90 mg/kg/den (50 mg extraktu Withania)po dobu 60 dnů (Ojha et al, 2009). Withania somnifera v dávce 50, 75 a 100 mg/ml in vitro poskytuje kardioprotektivní účinek indukovaný doxorubicinem (Reuland et al, 2013).
Kombinace Withanie zlepšila hematopoézu u potkanů (Aphale et al, 1998). Léčba Withanie v dávce 50 mg/kg po dobu 30 dnů u potkanů významně obnovila antioxidační rovnováhu, apoptózu v myokardu u potkanů (Mohanty et al, 2018). Standardizované extrakty 1,5 % withanolidů v dávce 300 mg/kg zabránily kardiotoxickému účinku doxorubicinu a obnovily biochemii, hladiny malondialdehydu, kataláz, aktivitu superoxiddismutázy, obsah vápníku, a hladiny proteinu Bcl-2 (Hamza et al, 2008).
Antidiabetická aktivita
U pacientů s extraktem Withania somnifera (3 g/den po dobu 30 dnů) byla pozorována stabilizace glykémie, kterou srovnali s hypoglykemika glibenklamidu (Andalu et al, 2000). Léčba Withania somnifera významně zlepšila index inzulinové senzitivity u potkanů s non-insulin dependentním diabetem (Anwer et al, 2008). Vodné extrakty Withania somnifera (200, 400 mg/kg po dobu 5 dnů) byly účinné při snížení glykémie, HbA1c a inzulínu. Zdá se, že extrakty z kořenů a listů Withanie jsou vychytávají glukózu v adipocytech a kosterních myotubulech (Gorelick et al, 2015).
Extrakty v koncentraci 200 a 400 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu 8 týdnů významně normalizovaly glykémii v moči, krvi, tkáňovém glykogenu a glukóza-6-fosfatázy u diabetických potkanů vyvolaných alloxanem (Udayakumar et al, 2010). Fenoly a flavonoidy přítomné jsou zodpovědné za antidiabetickou aktivitu. Withaferin-A blokoval zánětlivé reakce způsobené cytokiny indukovaným poškozením Langerhansových ostrůvků in vitro (SoRelle et al, 2013).
Antimikrobiální aktivita
Metanolový extrakt (2 mg/ml) rostliny prokázal pozoruhodnou antimikrobiální aktivitu proti grampozitivním izolátům Methicilin-rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA) a Enterococcus sp. izolované ze vzorků hnisu (Bisht et al, 2014). Dále vykázal antimikrobiální aktivitu proti gramnegativním bakteriím proti E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella typhi, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii a Klebsiella pneumoniae. Withanie prokázala silné antimikrobiální vlastnosti proti Salmonella typhimurium in vitro (Alam et al, 2012).
Withanolidy z ethanolového extraktu (60 a 15 mg/ml in vitro) indukovaly buněčnou smrt Leishmania donovani indukcí DNA destrukce, apoptózy a zastavení buněčného cyklu v závislosti na dávce a čase (Chandrasekaran et al, 2013). Glykoprotein inhibitor proteázy extrahovaný z Withanie vykázal fungistatický účinek proti Fusarium oxysporum, Aspergillus flavus a Fusarium verticillioides, inhibicí růstu hyf a klíčení spor (Girish et al, 2006).
Neuroprotektivní vlastnosti
Neuroprotektivní aktivity byly dobře zdokumentovány mnoha studiemi. Publikace získané z preklinických výzkumů a klinických studií potvrdily neuroprotektivní roli Ašvagandy (Durg et al, 2015). Withanon z extraktu chrání toxicitu vyvolanou skopolaminem v gliových i neuronových buňkách v animálních studiích (Konar et al, 2011). Extrakt zmírnil toxicitu indukovanou olovem v gliových buňkách expresí proteinu tepelného šoku 70 (HSP70), NCAM, GFAP a mortalinu (Kumar et al, 2014).
Glykowithanolidy odvozené z Ašvagandy vykázaly výraznou antioxidační aktivitu ve striatu a kortexu krysího mozku indukcí aktivity superoxiddismutázy (SOD), katalázy a glutathionperoxidázy (GPx) (Bhattacharya et al, 1997). Oxidační poškození způsobené streptozotocinem u myší bylo zmírněno extrakty Withanie (Parihar et al, 2004). Withanoside-IV indukoval syntézu axonů, dendritů a obnovil synapse v kortikálních neuronech potkana, které byly poškozeny amyloidem-b (Kuboyama et al, 2006).
Bylo zjištěno, že extrakty hrají klíčovou roli proti úzkosti, depresi, stařecké demenci, kognitivní poruše a mnoha dalším neurodegenerativním poruchám jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba. Glykowithanolidy jsou zodpovědné hlavně za neuroprotektivní aktivitu díky jejich peroxidaci lipidů a inhibičním vlastnostem. Také withanolidy a sitoindozidy zvyšují aktivitu katalázy a glutathionperoxidázy (Kumar et al, 2015).
Extrakty Withanie působily jako tonikum a stimulant díky přítomnosti řady aminokyselin, proteinů, škrobu, redukujícího cukru a steroidních laktonů. Antioxidační vlastnost je dána především přítomností fenolických látek (Sandhu et al, 2010). Extrakt vykazoval potenciál inhibovat peroxidaci lipidů a revitalizovat nervové buňky. Mohl by tak léčit vážně poškozené neurony (Kuboyama et al, 2005). Etanolický extrakt vykázal neuroprotektivní aktivitu u bisfenolem A indukované ztráty prostorové a pracovní paměti u myší (Birla et al, 2019).
Spánek navozující, anxiolytické a antistresové vlastnosti
Manchanda et al. použili vodný extrakt k objasnění jeho potenciálu navození spánku. Studie zjistila, že spánková deprivace byla zvrácena premedikací extraktu po dobu 15 dnů u potkanů. Preventivní léčba u potkanů zlepšuje bdělost a kognitivní funkce. Lopresti et al. ukázal, že denní příjem 240 mg extraktu snížil Hamiltonovu škálu hodnocení úzkosti a stresu (DASS-21) a bylo spojeno se snížením ranního kortizolu.
Extraktem chránil před stresem vyvolaným změnami glykémie a inzulínu a působil jako antidepresivum ve vyšších dávkách 33,3 a 100 mg/kg/den (Dey et al, 2018). V klinické studii s 60 pacienty extrakt významně snížil stres bez vedlejších účinků ve srovnání s placebem pravděpodobně skrze ovlivnění osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (Lopresti et al, 2019). Extrakty z Ašvagandy 500 mg/kg u potkanů dokázaly antagonizovat hipokampální oxidační stres (Alzoubi et al, 2019).
Přímá citace výsledků a závěru (Lopresti et al, 2019):
„Results: All participants completed the trial with no adverse events reported. In comparison with the placebo, ashwagandha supplementation was associated with a statistically significant reduction in the HAM-A (P = .040) and a near-significant reduction in the DASS-21 (P = .096). Ashwagandha intake was also associated with greater reductions in morning cortisol (P < .001), and DHEA-S (P = .004) compared with the placebo. Testosterone levels increased in males (P = .038) but not females (P = .989) over time, although this change was not statistically significant compared with the placebo (P = .158). Conclusions: These findings suggest that ashwagandha's stress-relieving effects may occur via its moderating effect on the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. However, further investigation utilizing larger sample sizes, diverse clinical and cultural populations, and varying treatment dosages are needed to substantiate these findings.“
Klinické studie
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo zjištěno, že etanolový extrakt působí anxiolytikum bez nežádoucích účinků ve srovnání s placebem (Andrade et al, 2000). 300 mg 2x denně 1,5% withanolidů z kořene Ašvagandy spolu s dietou, relaxačními technikami a multivitaminem významně zlepšilo duševní zdraví, koncentraci, vitalitu a sociální aktivity, což vede k lepší kvalitě života bez nežádoucích účinků (Cooley et al, 2009). Léčba Withanie zlepšila kvalitu spermatu a motilitu spermií neplodných mužů. Snižoval oxidační stres, inhiboval peroxidaci lipidů se zvýšením koncentrace antioxidantů (Ahmad et al, 2010).
Studie Shukla et al. prokázala snížení ROS a apoptózy spolu se zvýšením esenciálních kovových iontů, což vedlo ke zlepšení kvality spermatu (Shukla et al, 2011). Vysoce koncentrovaný extrakt 300 mg kapsle po dobu 60 dnů významně snížil kortizol a poskytoval odolnost vůči stresu ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (Chandrasekhar et al. 2012). Při dávce 2 g každých 8 h snížil extrakt skóre únavy (Schwartz Cancer Fatigue Scale) a zlepšil kvalitu života u pacientek s rakovinou prsu po chemoterapii (Biswal et al, 2013).
Standardní vodní extrakt WS zlepšil kognitivní a psychomotorickou výkonnost ve dvojitě zaslepené, vícedávkové, placebem kontrolované studii s 20 zdravými muži (Pingali et al, 2014). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studii vedl příjem kombinovaného produktu s Ašvagandou po dobu 8 týdnů ke zvýšení testosteronu o 18 %, což vedlo k sexuální a psychické pohodě s větší energií mezi muži s nadváhou (Lopresti et al, 2019).
Toxicita a bezpečnost
V měsíční toxikologické studii by testován Coronil jakožto třísložkový produkt obsahující tradiční byliny Tinospora cordifolia, Withania somnifera a Ocimum sanctum. Studie byla zaměřena na posouzení neklinické bezpečnosti ve 28denní studii toxicity po opakovaných expozicích následovaný 14denním obdobím zotavení u potkanů. Testované dávky produktu byly 0, 100, 300 a 1000 mg/kg/den perorálně. Nebyla pozorována žádná mortalita v žádné skupině a kombinovaný produkt nevyvolal žádný toxikologický nález (Balkrishna A et al, 2022). Přehledová práce čínských kolegů popsala, že Withania somnifera dostupné klinické a animální studie zaměřené na toxicitu, mutagenezi, genotoxicitu, reprodukční toxicitu a lékových interakcích ukázaly, že má bylina dobrou toleranci a bezpečnost (Wang Y et al, 2021).
Další přehledový článek z roku 2020 přinesl zhodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti pomocí systematického prohledání dostupných literárních dat a dostupných databází. Ve všech dostupných klinických studiích nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky ani žádné změny v hematologických, biochemických nebo vitálních parametrech. Nejčastějším nežádoucích účinkem (>5 %) byly hlášeny pouze mírné a převážně přechodné příhody typu somnolence, bolest/dyskomfort v epigastriu, řídká stolice; závratě, ospalost, vertigo, ucpaný nos (rýma), kašel, nachlazení, a snížená chuť k jídlu. Nevolnost, zácpa, sucho v ústech, hyperaktivita, noční křeče, rozmazané vidění, překyselení, kožní vyrážka a přírůstek hmotnosti byly hlášeny jako méně časté nežádoucí příhody. Animální studie chronické toxicity prováděné po dobu až 8 měsíců zjistily, že extrakty Ašvagandy jsou bezpečné. Nebyla hlášena žádná mutagenita ani genotoxicita (Tandon et al, 2020).
Byla publikována jedna práce, která popsala hlášení několika případů jaterní toxicity vyplývající z komerčně dostupných produktů Ashwagandhy. První zpráva o poškození jater souvisejícím s užíváním byliny pocházela z Japonska, kde byla reakce vyřešena vysazením přípravku. Později byly podobné případy jaterní toxicity hlášeny v USA a na Islandu. K porozumění jaterní toxicity tak byla vypracována tato práce, která hodnotila vliv withanonu, obsahové látky byliny, a její spojení s nežádoucími reakcemi. Autoři zjistili, že withanon může tvořit nelabilní produkty s nukleosidy dG, dA a dC a může tak způsobit poškození DNA. Sami autoři však diskutují, že je nutno vyhodnotit důkladněji toto riziko a zatím nelze přímo definovat, v jaké dávce a při jakým okolnostech může být obsahová látka Ašvagandy toxická (Siddiqui et al, 2021).
Vodný extrakt byliny (100 mg/kg/den) po dlouhodobé léčbě (8 měsíců) byl u potkanů netoxický (Sharma et al, 1985). U potkanů nebyly pozorovány žádné toxické známky nebo mortalita při dávce 2000 mg/kg hydroalkoholového extraktu.
Extrakt obdobné byliny, Withania frutescens, byla hodnocena v akutní a subakutní toxicitě u myší. Akutní toxicita byla provedena u myší po perorálním podávání dávek 500 mg/kg, 1000 mg/kg a 2000 mg/kg po dobu 14 dnů. Subakutní toxicita byla provedena opakovaným podáváním 500 a 2000 mg/kg/den po dobu 28 dnů. Výsledky neprokázaly žádný toxický účinek W. frutescens u myší do dávky 2000 mg/kg tělesné hmotnosti (Moussaoui AE et al, 2020).
Závěr
W. somnifera se jeví jako bezpečný a účinný prostředek při léčbě stresu, nespavosti, úzkosti, ke zlepšení paměti/kognitivních funkcí, ke snížení únavy, podpory imunitního systému, zlepšení diabetu 2. typu, mužské neplodnosti a podporuje zřejmě plodnost u žen. Withania je považována za bezpečný lék bez dostupných údajů o genotoxicitě a mutagenezi. Dostupná toxikologická data jsou popsána výše. S ohledem na výše dostupné údaje lze odvodit bezpečnost i účinnost u psů a koček v patřičných indikacích.
Reference
R Agarwal, S Diwanay, P Patki, et al. Studies on immunomodulatory activity of Withania somnifera (Ashwagandha) extracts in experimental immune inflammation. J. Ethnopharmacol. 67(1). 1999:27-35.
MK Ahmad, AA Mahdi, KK Shukla, et al. Withania somnifera improves semen quality by regulating reproductive hormone levels and oxidative stress in seminal plasma of infertile males. Fertil. Steril., 94 (3) (2010), pp. 989-996
N Alam, M Hossain, MA Mottalib, et al. Methanolic extracts of Withania somnifera leaves, fruits and roots possess antioxidant properties and antibacterial activities. BMC Complement Alter. Med, 12 (2012), p. 175.
KH Alzoubi, AS Al Hilo, QA Al-Balas, et al. Withania somnifera root powder protects againist post-traumatic stress disorer-induced memory impairment. Mol. Biol. Rep. (2019): 1-7.
B Andallu, B. Radhika. Hypoglycemic, diuretic and hypocholesterolemic effect of winter cherry (Withania somnifera, Dunal) root. Indian J. Exp. Biol., 38 (2000), pp. 607-609.
C Andrade, A Aswath, SK Chaturvedi, et al. A double-blind, placebo-controlled evaluation of the anxiolytic efficacy of an ethanolic extract of Withania somnifera. Ind J. Psych. 42 (3). 2000:295-301.
T Anwer, M Sharma, KK Pillai, et al. Effect of Withania somnifera on insulin sensitivity in non-insulin-dependent diabetes mellitus rats. Basic Clin. Pharm. Toxicol. 102. 2008: 498-503.
AA Aphale, AD Chhibba, NR Kumbhakarna, et al. Subacute toxicity study of the combination of ginseng (Panax ginseng) and ashwagandha (Withania somnifera) in rats: a safety Assessment. Indian J. Physiol. Pharm. 42. 1998: 299-302.
A Balakrishnan, AA Nathan, M Kumar, et al. Withania somnifera targets interleukin-8 and cyclooxygenase-2 in human prostate cancer progression. Prostate Int, 5 (2) (2017), pp. 75-83
Balkrishna A, Sinha S, Varshney A. 28-day repeated dose toxicological evaluation of Coronil in Sprague Dawley rats: Behavioral, hematological, biochemical and histopathological assessments under GLP compliance. Drug Chem Toxicol. 2022:1-14.
SK Bhattacharya, KS Satyan, A Chakrabarti. Effect of Trasina, an Ayurvedic herbal formulation, on pancreatic islet superoxide dismutase activity in hyperglycaemic rats. Ind J Exp Biol. 35(1997): 297-9.
H Birla, C Keswani, SN Rai, et al. Neuroprotective effects of Withania somnifera in BPA induced-cognitive dysfunction and oxidative stress in mice. Behav. brain Funct. 15(1).2019:9.
- Bisht, V. Rawat. Antibacterial activity of Withania somnifera against Gram-positive isolates from pus samples. Ayu, 35 (2014), pp. 330-361.
BM Biswal, SA Sulaiman, HC Ismail, et al. Effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on the development of chemotherapy-induced fatigue and quality of life in breast cancer patients. Integr. Cancer Ther., 12 (4) (2013), pp. 312-322
K Cooley, O Szczurko, D Perri, et al. Naturopathic care for anxiety: a randomized controlled trial ISRCTN78958974. PLoS One. 4(8).2009:6628.
PA Dar, SA Mir, JA Bhat, et al. An anti-cancerous protein fraction from Withania somnifera induces ROS-dependent mitochondria-mediated apoptosis in human MDA-MB-231 breast cancer cells. Int J. Biol. Macromol., 135 (2019), pp. 77-87
L Davis, G Kuttan. Immunomodulatory activity of Withania somnifera. J. Ethnophar. 71(1–2). 2000:193-200.
A Dey, SS Chatterjee, V Kumar. Triethylene glycol-like effects of Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) root extract devoid of withanolides in stressed mice. Ayu.39(4).2018: 230-8.
S Durg, SB Dhadde, R Vandal, et al. W ithania somnifera (Ashwagandha) in neurobehavioural disorders induced by brain oxidative stress in rodents: a systematic review and meta-analysis. J Ph Phar. 67(7).2015:879-99.
M. Furmanowa, D. Gajdzis-Kuls, J. Ruszkowska, et al. In vitro propagation of Withania somnifera and isolation of withanolides with immunosuppressive aktivity. Planta Med, 67 (2) (2001), pp. 146-149.
KS Girish, KD Machiah, S Ushanandini, et al. Antimicrobial properties of a non-toxic glycoprotein (WSG) from Withania somnifera (Ashwagandha). J. Bas Micro. 46.2006:365-374.
J Gorelick, R Rosenberg, A Smotrich, et al. Hypoglycemic activity of withanolides and elicitated Withania somnifera. Phytochemistry. 116 (2015): 283-9.
A Hamza, A Amin, S Daoud. The protective effect of a purified extract of Withania somnifera against doxorubicin-induced cardiac toxicity in rats. Cell Biol. Toxicol. 24 (2008): 63-73.
A Hussain, B Aslam, F Muhammad, et al. Anti-arthritic activity of Ricinus communis L. and Withania somnifera L. extracts in adjuvant-induced arthritic rats via modulating inflammatory mediators and subsiding oxidative stress. Iran. J. Basic Med. Sci., 24 (7) (2021), pp. 951-961
S Chandrasekaran, A Dayakar, J Veronica, et al. An in vitro study of apoptotic like death in Leishmania donovani promastigotes by withanolides. Parasitol. Int. 62 (2013), pp. 253-261
K. Chandrasekhar, J. Kapoor, S. Anishetty. A prospective, randomized double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of a high-concentration full-spectrum extract of ashwagandha root in reducing stress and anxiety in adults. Indian J. Psychol. Med., 34 (3) (2012), pp. 255-262
M Kaileh, W Vanden Berghe, A Heyerick, et al. Withaferin a strongly elicits IkappaB kinase beta hyperphosphorylation concomitant with potent inhibition of its kinase aktivity. J. Biol. Chem., 282 (2007), pp. 4253-4264.
H Kataria, S Kumar, H. Chaudhary, et al. Withania somnifera Suppresses Tumor Growth of Intracranial Allograft of Glioma Cells. Mol. Neurobiol., 53 (6) (2016), pp. 4143-4158
A Konar, N Shah, R Singh, et al. Protective role of Ashwagandha leaf extract and its component withanone on scopolamine-induced changes in the brain and brain-derived cells. PLoS One. 6 (2011):27265.
T Kuboyama, C Tohda, K Komatsu. Withanoside IV and its active metabolite, sominone, attenuate Abeta(25–35)-induced neurodegeneration. Eur. J. Neurosci.23 (2006):1417-26.
T Kuboyama, C Tohda, K Komatsu. Neuritic regeneration and synaptic reconstruction induced by withanolide A. Br. J. Pharm. 144 (2005), pp. 961-971.
P Kumar, R Singh, A Nazmi, et al. Glioprotective effects of Ashwagandha leaf extract against lead induced toxicity. BioMed. Res. Int. 2014: 1-15.
P. Kumar, A. Dey, M.B. Hadimani, et al. Chem. Pharmacol. Withania somnifera: Update CELLMED, 5 (1) (2015)1-1.
W Lee, TH Kim, SK Ku, et al. Barrier protective effects of withaferin A in HMGB1-induced inflammatory responses in both cellular and animal models. Toxicol. Appl. Pharm. 262 (2012) 91-98.
A.L. Lopresti, S.J. Smith, H. Malvi, R. Kodgule. An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha (Withania somnifera) extract: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Medicine, 98 (2019), Article e17186.
AL Lopresti, PD Drummond, SJ Smith. A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study examining the hormonal and vitality effects of ashwagandha (Withania somnifera) in aging, overweight males. Am. J. M. S. Health. 13(2).2019:1557988319835985
R Maitra, MA Porter, S Huang, et al. Inhibition of NFkappaB by the natural product Withaferin A in cellular models of Cystic Fibrosis inflammation. J. Inflamm. (Lond.), 6 (2009), p. 15.
S Manchanda, R Mishra, R Singh, et al. Aqueous leaf extract of Withania somnifera as a potential neuroprotective agent in sleep-deprived rats: a mechanistic study. Mol. Neur. 54 (4) (2017): 3050-61.
U. Minhas, R. Minz, P. Das, et al. Therapeutic effect of Withania somnifera on pristane-induced model of SLE. Inflammopharmacology, 20 (2012), pp. 195-205.
IR Mohanty, DS Arya, SK Gupta. Withania somnifera provides cardioprotection and attenuates ischemia-reperfusion induced apoptosis. Clin. Nutr. 27 (2008): 635-642.
Moussaoui AE, Bourhia M, Jawhari FZ, et al. Withania frutescens. L Extract: Phytochemical Characterization and Acute and Repeated Dose 28-Day Oral Toxicity Studies in Mice. Biomed Res Int. 2020:1976298.
DB Naidoo, AA Chuturgoon, A Phulukdaree, et al. Withania somnifera modulates cancer cachexia associated inflammatory cytokines and cell death in leukaemic THP-1 cells and peripheral blood mononuclear cells. BMC Complement Alter. Med. 2018;18 (1):126.
SK Ojha, DS Arya. Withania somnifera Dunal (Ashwagandha): a promising remedy for cardiovascular diseases. World J. Med Sci. 4 (2009), pp. 156-158.
MS Parihar, T Hemnani. Alzheimer’s disease pathogenesis and therapeutic interventions. J. Clin. Neurosci., 11 (2004), pp. 456-467
P. Pawar, S. Gilda, S. Sharma, et al. Rectal gel application of Withania somnifera root extract expounds anti-inflammatory and muco-restorative activity in TNBS-induced inflammatory bowel disease. BMC Complement Alter. Med, 11 (2011), p. 34.
U Pingali, R Pilli, N Fatima. Effect of standardized aqueous extract of Withania somnifera on tests of cognitive and psychomotor performance in healthy human participants. Pharmacogn. Res. 6 (1) (2014), pp. 12-18
PC Prabu, S Panchapakesan, CD Raj. Acute and sub-acute oral toxicity assessment of the hydroalcoholic extract of Withania somnifera roots in Wistar rats. Phyt. Res. 27(8) (2013):1169-78.
DJ Reuland, S Khademi, CJ Castle, et al. Upregulation of phase II enzymes through phytochemical activation of Nrf2 protects cardiomyocytes against oxidant stress. Rad Biol. Med. 56(2013): 102-111.
JS Sandhu, B Shah, S Shenoy, et al. Effects of Withania somnifera (Ashwagandha) and Terminalia arjuna (Arjuna) on physical performance and cardiorespiratory endurance in healthy young adults. Int J. Ayurveda Res. 1(2010):144-9.
S. Sharma, S. Dahanukar, S.M. Karandikar. Effects of long-term administration of the roots of ashwagandha and shatavari in rats. Indian Drugs, 29 (1985), pp. 133-139
KK Shukla, AA Mahdi, V Mishra, et al. Withania somnifera improves semen quality by combating oxidative stress and cell death and improving essential metal concentrations. Reprod. Biomed. Online, 22 (5) (2011), pp. 421-427
Siddiqui S, Ahmed N, Goswami M, et al. DNA damage by Withanone as a potential cause of liver toxicity observed for herbal products of Withania somnifera (Ashwagandha). Curr Res Toxicol. 2021;2:72-81.
JA SoRelle, T Itoh, H Peng, et al. Withaferin A inhibits pro-inflammatory cytokine-induced damage to islets in culture and following transplantation. Diabetologia. 56 (2013): 814-824.
Tandon N, Yadav SS. Safety and clinical effectiveness of Withania Somnifera (Linn.) Dunal root in human ailments. J Ethnopharmacol. 2020;255:112768.
R Udayakumar, S Kasthurirengan, A Vasudevan, et al. Antioxidant effect of dietary supplement Withania somnifera L. reduce blood glucose levels in alloxan-induced diabetic rats. Plant Foods Hum. Nutr. 65. 2010: 91-98.
Wang Y, Yang KL, He CN, Xiao PG. [Withania somnifera: a kind of food-medicine plant popular in world in recent years]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2021 Oct;46(20):5159-65.
